HER2 e Amplificação do Gene ERBB2 no Carcinoma Urotelial

Expressão da proteína HER2 e amplificação do gene ERBB2 no carcinoma urotelial

O carcinoma urotelial avançado, especialmente na sua forma metastática, apresenta um desafio significativo na oncologia moderna. Apesar dos avanços nas opções de tratamento, como a imunoterapia, muitos pacientes enfrentam limitações severas após a falha das terapias de primeira linha. Nos últimos anos, a identificação de biomarcadores que possam orientar terapias-alvo se tornou um foco de intensa pesquisa. Entre esses biomarcadores, o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) tem se destacado, especialmente com o surgimento de novas terapias, como os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), que demonstram eficácia mesmo em tumores com baixa expressão de HER2.

A avaliação de HER2 é uma prática bem estabelecida em câncer de mama e gástrico, mas sua aplicação no carcinoma urotelial ainda não é amplamente adotada. Estudos anteriores sobre a expressão de HER2 nesse tipo de câncer frequentemente foram limitados por amostras pequenas, variabilidade metodológica e falta de consenso na classificação. Este artigo fornece dados robustos sobre a prevalência da expressão proteica e amplificação gênica de HER2 em uma coorte ampla e diversificada, contribuindo para a prática clínica e para o desenho de futuros estudos.

Desenho Metodológico

Os pesquisadores conduziram um estudo transversal com 2.024 amostras de tecido de carcinoma urotelial avançado, coletadas de fontes comerciais na América do Norte, Europa e Ásia. As amostras foram rigorosamente selecionadas, garantindo que estivessem adequadamente fixadas, com pelo menos 35% de células tumorais e uma necrose não superior a 20%. A expressão da proteína HER2 foi avaliada por meio de imuno-histoquímica (IHC), utilizando o anticorpo monoclonal 4B5, seguindo protocolos similares aos utilizados em câncer de mama. A amplificação do gene ERBB2 foi detectada por hibridização in situ dupla (DISH), que permite a visualização simultânea do gene e do centrômero do cromossomo 17. Os patologistas envolvidos no estudo eram treinados e certificados, e as leituras foram realizadas de forma cega para evitar qualquer viés.

A classificação do status de HER2 foi baseada em critérios consolidados para outras neoplasias, dividindo-se em:

• HER2-zero: IHC 0 (sem expressão)
• HER2-low: IHC 1+ ou IHC 2+ sem amplificação no DISH
• HER2-positivo: IHC 3+ ou IHC 2+ com amplificação no DISH

Os pesquisadores também avaliaram a heterogeneidade da expressão entre diferentes cortes do mesmo bloco de tecido e entre amostras primárias e metastáticas pareadas.

População Envolvida

A coorte deste estudo foi composta por 2.024 amostras, das quais 1.968 eram de tumores primários e 56 de metástases. A idade mediana dos pacientes foi de 68 anos, variando de 22 a 107 anos, refletindo a faixa etária típica do carcinoma urotelial. O estudo revelou um predominância de pacientes do sexo masculino, representando 79,2% do total, o que é consistente com a epidemiologia conhecida da doença. Quanto à origem geográfica, 58,2% das amostras eram da Europa, 18% da América do Norte e 23,8% da Ásia. A distribuição racial, quando informada, indicou uma maioria de brancos (60,4%) e asiáticos (39,2%). Em termos de estágios, 42,7% estavam no estágio II, 49,4% no estágio III e 7,9% no estágio IV. A maioria das amostras primárias foi obtida por ressecção cirúrgica (83,6%), enquanto o restante foi coletado por ressecção transuretral.

Resultados

Os resultados demonstraram que mais da metade dos tumores (52,5%) apresentou algum grau de expressão de HER2. A distribuição da expressão foi a seguinte:

• 14,7% classificados como IHC 1+
• 24,6% como IHC 2+
• 13,2% como IHC 3+

A expressão foi semelhante entre tumores primários e biópsias de metástases, com uma leve tendência de maior expressão nas metástases (60,7% vs. 52,2%), embora sem significância estatística. Notavelmente, amostras obtidas por ressecção transuretral mostraram uma taxa de expressão maior (65%) em comparação com as cirúrgicas (49,7%), o que pode refletir viés de seleção ou características tumorais específicas.

A amplificação do gene ERBB2 foi identificada em 11,6% dos casos, com uma forte correlação entre a intensidade da expressão imuno-histoquímica e a amplificação gênica. Os dados foram categorizados da seguinte maneira:

• IHC 0: 2,7% amplificados
• IHC 1+: 3,7% amplificados
• IHC 2+: 9,6% amplificados
• IHC 3+: 56,2% amplificados

Isso indica que, mesmo entre tumores com IHC 0 ou 1+, uma pequena fração apresenta amplificação gênica, sugerindo possíveis implicações clínicas. Quando classificados conforme o status clínico de HER2, os resultados foram:

• 47,5% HER2-zero
• 36,9% HER2-low
• 15,6% HER2-positivo

A análise de heterogeneidade indicou boa concordância intra-bloco e entre sítios primários e metastáticos, sugerindo que a biópsia primária pode ser suficiente para guiar a terapia, embora em alguns casos a reavaliação da metástase possa revelar alterações adicionais.

Considerações Clínicas e Implicações para a Prática

Este estudo confirma que uma proporção significativa de pacientes com carcinoma urotelial avançado expressa HER2 em níveis detectáveis, o que abre novas possibilidades para terapias direcionadas. Quase 40% dos tumores se enquadram nas categorias HER2-low ou HER2-positivo, sendo alvos em estudos com ADCs, como o trastuzumabe deruxtecano.

Nas práticas clínicas, a testagem de HER2 deve ser considerada em pacientes com doença avançada, mesmo que a amplificação gênica não seja detectada, visto que a expressão proteica baixa (IHC 1+ ou 2+) pode ser suficiente para o benefício em algumas terapias. A imuno-histoquímica se mostra como um método acessível para triagem, mas em casos de IHC 2+, é fundamental realizar o teste de amplificação (DISH ou FISH) para confirmar o status de HER2-positivo.

A heterogeneidade observada é um desafio, mas a concordância entre sítios sugere que a amostra primária é geralmente representativa. Contudo, na progressão metastática, pode ser valioso reavaliar o status de HER2. Este trabalho destaca a necessidade de padronização dos critérios de avaliação de HER2 no carcinoma urotelial, semelhante ao que já foi realizado em outras neoplasias, como no câncer de mama e estômago. Enquanto diretrizes específicas não forem estabelecidas, oncologistas e patologistas devem adotar os critérios atuais com cautela, interpretando os resultados no contexto clínico mais amplo.

Além disso, é relevante observar que quase 3% dos tumores classificados como IHC 0 apresentaram amplificação gênica, indicando um grupo que poderia ser negligenciado se apenas a IHC fosse utilizada. Isso reforça a importância de considerar testes genômicos complementares em contextos de pesquisa e em casos selecionados.

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